中新网北京8月27日电 (记者 孙自法)作为哺乳动物中目前所知唯一的磷酸盐外排蛋白，XPR1如何一马当先、以一己之力挽救磷失衡细胞于“水火之中”？这一此前备受瞩目的未解之谜，被中国科研团队最新研究所破解。
利用冷冻电镜单颗粒技术和磷酸根外排功能体系，中国科学院物理研究所/北京凝聚态物理国家研究中心姜道华团队最近对XPR1蛋白结构和功能进行深入分析，阐明了XPR1磷酸盐转运和调控机制，相关成果论文近日在国际著名学术期刊《自然》发表。
有哪些重要研究发现？
论文通讯作者姜道华特聘研究员介绍说，最初XPR1以反转录病毒的细胞表面受体出现，后续研究发现，其小小蛋白竟然“身兼数职”：它除了包含一个跨膜结构域外，还拥有一个普遍存在于动物、植物和微生物中“百搭”蛋白SPX结构域。该“百搭”蛋白作为多磷酸肌醇的感受器，及时感受细胞内因磷酸盐过量而发出“SOS”求救信号。
磷酸盐代谢涉及许多生物过程。中国科学院物理研究所/供图
XPR1从外排磷酸盐，到感知求救信号，再到救细胞于“磷”难之时，这是怎样一步步实现的？在本项研究中，研究团队解析了XPR1处于关闭、开放和结合肌醇-6磷酸的三种不同构象的高分辨率结构。根据结构和功能结果，他们发现XPR1中有三个由正电氨基酸形成的位点，利用正负电吸引的方式结合磷酸根；当这些磷酸根结合到XPR1后，会诱导XPR1发生构象变化，形成一个贯通细胞膜的通道，使磷酸根离子流出细胞。
姜道华指出，XPR1蛋白非常“聪明”，为避免过多磷酸根离子的外排导致营养流失，XPR1利用自己末端一段柔性络环控制通道开口的大小。而SPX结构域可以通过感受细胞内磷酸肌醇的浓度来调控XPR1外排磷酸根离子的通量：当细胞内磷酸根浓度较低时，多磷酸肌醇浓度降低，SPX结构域呈动态构象，XPR1的柔性络环结合在磷酸根入口附近并降低磷酸根进入蛋白的流量；当细胞内磷酸根浓度升高时，多磷酸肌醇浓度升高，SPX结构域结合多磷酸肌醇并转换为稳定构象，稳定状态的SPX结构域与柔性络环相互作用，使其远离磷酸根入口，从而增加磷酸根离子进入XPR1的流量。
由于磷酸根结合位点，柔性络环，以及SPX结构域在酵母磷酸盐转运蛋白(SYG1)，植物磷酸盐转运蛋白(PHO1)和其他动物中的XPR1中高度保守，因此，研究团队推测这些蛋白应该采用类似的机制来维持磷酸盐的稳态。
研究有何意义与影响？
姜道华表示，他们的研究发现了XPR1的结构类似于转运蛋白，但是采取一种新颖的类似于通道的门控机制外排磷酸根，显著不同于绝大多数转运蛋白采用的交替开放的转运机制。
XPR1不同构象的结构。中国科学院物理研究所/供图
此外，该研究首次阐明了SPX结构域通过结合多磷酸肌醇调节XPR1的通量，提出多磷酸肌醇感知和磷酸盐输出之间的耦合机制，这些对人体磷酸根稳态的研究至关重要。
研究团队提醒说，本项研究尽管已经取得阶段性进展，但一些关键问题仍然需要进一步研究探索。例如，XPR1作为病毒受体是如何介导病毒入侵细胞的？这些问题仍然有待研究人员后续的深入研究进行解答。
为何研究人体磷平衡？
磷是人体含量第六多的常量元素，每个成年人大约含有1公斤的磷。现代研究表明，磷几乎参与生命体所有的生理进程：磷酸盐是骨骼和牙齿的主要成分；磷形成脱氧核糖核酸(DNA)、核糖核酸(RNA)、三磷腺苷(ATP)和磷脂分子的骨架；磷参与酸碱平衡；蛋白质通过磷酸化/去磷酸化作为信号调节细胞代谢。
XPR1磷酸盐转运调节机制模型。中国科学院物理研究所/供图
由于含有大量磷元素，人体有一套调节磷酸盐的稳态的系统，通过控制磷酸盐的吸收和外排来维持机体的磷酸盐平衡。其中，XPR1是哺乳动物中目前已知唯一的磷酸盐外排蛋白。
成年人每日从食物中获取约1000毫克磷酸盐，其中约700毫克磷酸盐在消化系统和泌尿系统中被人体吸收，剩余的磷酸盐在尿液和粪便中被排出体外。被吸收的磷酸盐中，有85%储存于人体骨骼和牙齿中；14%进入细胞内液，维持细胞内的磷酸盐稳态；约1%的磷酸盐进入血清中，维持人体组织间的磷酸盐稳态。
尽管磷酸盐在人体中不可或缺，但过多的磷酸盐积累仍会引发许多不良后果，包括心血管、肿瘤发生、抑郁和神经元疾病等并发症。因此，将多余的磷酸盐排出细胞外就显得尤为重要。(完)
